ジヒドロテストステロンの上昇に関連した病状を治療するための方法および製剤 - Astamuse(アスタミューゼ)

本発明は、概して、ジヒドロテストステロンの上昇と関連している症状、例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療および改善する方法における、ダイズステロールおよびダイズレシチンのような天然物の使用に関する。

良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）とは、前立腺の拡大を指し、６０歳代の高齢者の５０％に起こり、その発生率は年齢とともに高まり、８５歳で９０％となる［ベリー(Berry)，ＳＪ、コフィー(Coffery)，ＤＳ、ウォルシュ(Walsh)，ＰＣら、ザ・ディヴェロップメント・オブ・ヒューマン・ビナイン・プロスタチック・ハイパープラジア・ウィズ・エージ(The development of humna benign prostatic hyperplasia with age) ジャーナル・オブ・ウロロジー(Journal of Urology)、１３２、４７４〜４７９頁、１９８４］。このよく起こる加齢に関連した状態が、排尿障害、頻発、夜尿症、不完全な排尿感などを特徴とする、閉塞性および刺激性双方の下部尿路症状を引き起こす。このような高い発生率のために、ＢＰＨは、年配者については相当な罹病率および医療費の原因となっており、現在年に３８０，０００人よりもさらに多くの入院を発生させると予想されている。実際、ＢＰＨの外科治療は、メディケア人口において２番目に最も多く見られる処置であり、アメリカ人男性の２５％が８０歳までに治療を受ける［バリー(Barry)，ＭＪ、フォウラー(Fowler)，ＦＪ、オリーリ(O'Leary)，ＭＰら、良性前立腺肥大症の米国泌尿器科学会症状指数 (The American Urological Association sympton index for benign prostatic hyperplasia)。ジャーナル・オブ・ウロロジー(Journal of Urology)１４８、１５４９〜１５５７頁、１９９２］。

前立腺肥大症の原因は立証されていないが、動物およびヒトの研究から得られた証拠の蓄積によって、ＢＰＨの進行は細胞増殖と細胞死の不均衡によって媒介されると示唆されている。この疾病の発症とその後の経過を説明するために、前立腺内の増殖過程が増強され、一方で、アポトーシス過程が阻害され、細胞数の増加およびその後の腺の肥大を引き起こすという仮説が立てられている。正常な前立腺の発達および成長には性ホルモンが重要な役割を果たすので、ＢＰＨの進行におけるその役割には注意深い調査が行われている。

前立腺の健康およびホメオスタシスを維持するには、アンドロゲンテストステロンとその還元型、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が極めて重要である。精巣のライディッヒ細胞が、テストステロンの９５％より多くを合成し、約２２ｎｍｏｌ／Ｌという平均成人男性血漿濃度をもたらす。遊離テストステロンは前立腺細胞中に拡散し、そこでＮＡＤＰＨ依存性酵素５α−レダクターゼによって不可逆的にＤＨＴに変換される。このレダクターゼには２つのアイソザイムがあり、一方は染色体５に位置し（Ｉ型）、もう一方は染色体２に位置している（II型）が、ヒトでは、前立腺II型酵素が優勢型であると考えられている［ラッセル(Russell，ＤＷ、ウィルソン(Wilson)，ＪＤ、ステロイド５α−レダクターゼ：２つの遺伝子／２つの酵素(Steroi d 5α-reductase : two genes/two enzymes)。アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー(Annual Reviews of Biochemistry)６３、２５〜６１頁、１９９４］。II型５α−レダクターゼの酵素活性の結果として、前立腺ではＤＨＴの濃度はテストステロンのものよりも約５倍高く、血清ではＤＨＴ濃度は、テストステロンのものよりも約５〜１０倍低い。

生理学的プロセスを媒介する性ホルモンは双方とも容易に利用できるが、実際、証拠により、ＤＨＴは胎児前立腺の分化および男性生殖器の発達のための有望な物質であるということが強く示唆されている。さらに、証拠によって、この同じアンドロゲンがまた、ＢＰＨの進行における主たる原因物質であるということが示されている。例えば、ＢＰＨ症状の発生は、全および遊離テストステロンの双方の循環レベルが低下する人生における１０年と同時におこる。対照的に、この同じ年齢層にわたって、ＤＨＴ濃度は目に見えては低下せず、このことはテストステロンではなくＤＨＴが肥厚性物質であるということを示唆する。

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多くの生化学実験により、ＤＨＴによって選択的に媒介される種々の細胞事象を理解するための分子フレームワークが提供されている。ＤＨＴは、核受容体スーパーファミリーのメンバーであるアンドロゲン受容体と、テストステロンに対してよりも大きな結合親和性で相互作用する［グリフィス(Griffiths)，Ｋ．、モートン(Morton)，ＭＳおよびニコルソン(Nicholson)，ＲＩ:アンドロゲン、アンドロゲン受容体、抗アンドロゲンおよび前立腺癌の治療(Androgens, androgen receptors, antiandrogens and the treatment of prostate cancer.)。ヨーロピアン・ウロロジー(European Urology)３２（付録３）２４〜４０頁、１９９７］。この優先的結合親和性に基づいて、ＤＨＴは、前立腺において見られるアンドロゲンベースの生理学的事象のほとんどに関与していると思われる。ＤＨＴが核膜上に局在するアンドロゲン受容体と結合すると、受容体は、ＤＮＡと結合することが可能になる立体構造変化を受け、これによって、次いで、いくつかの増殖因子、調節タンパク質およびその他のシグナル伝達因子に特異的なｍＲＮＡが産生される［マルセリ(Marcelli) Ｍ．、およびカニンガム(Cunningham) ＧＲ、前立腺肥大および異常増殖におけるホルモンシグナル伝達(Hormonal signaling in prostatic hyperplasia and neoplasia.)。ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー (Journal of Clinical Endocrinology)１２６、１１６５〜１１７２頁、１９９９、カービー(Kirby)，Ｒ、マコーネル(McConnell)，ＪＤ、フィッツパトリック(Fitzpatrick)，Ｊら（編）、テキストブック・オブ・ビナイン・プロスタチック・ハイパープラジア(Textbook of Benign Prostatic Hyperplasia)、オックスフォード大学、アイシス・メディカル・メディア社(Isis Medical Media Ltd.)、１９９６中の、グリフィス，Ｋ、前立腺増殖の分子制御(Molecular control of prostate growth)、２３〜２６頁］。前立腺肥大の可能性を提供するこれらのＤＨＴ誘導性タンパク質間には複雑な相互作用がある。例えば、ＤＨＴは、上皮成長因子およびケラチノサイト増殖因子の発現を制御することによって細胞増殖を増強するだけでなく、トランスフォーミング増殖因子、アポトーシスを調節するとわかっているタンパク質の活性も調節する［グリフィス(Griffiths)、前記参照；キム(Kim),ＩＹ、ゼルナー(Zelner)，ＤＪ、センシバー(Sensibar)，ＪＡら、ジヒドロテストステロンによるＬＮＣａＰ細胞におけるトランスフォーミング増殖因子-β1に対する感受性およびII型 ＴＧＦ−β受容体レベルの調節(Modulation of sensitivity to transforming growth factor-beta 1 and the level of type II TGF-β receptor in LNCaP cells by dihydrotestosterone.)。エクスペリメンタル・セル・リサーチ(Experimental Cell Research)２２２、１０３〜１１０頁、１９９６］。

ＢＰＨの医学的管理としては、外科的療法、例えば、経尿道前立腺切除（ＴＵＲＰ）、開放前立腺摘除術および経尿道ニードルアブレーションおよび生化学的経路を対象とする非侵襲性薬理学的アプローチが挙げられる。外科的処置はＢＰＨの極端なケースを治療するために用いられるが、その使用は、８年後２０％という再治療率を伴い、合併症の全発生率は１６％である。ＢＰＨの生化学的機序の理解における最近の進歩のため、薬剤アプローチにより、ＢＰＨ治療のための魅力的治療が提供されている。

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ＤＨＴは、ＢＰＨの進行において重要な役割を果たし得るという認識をもって、テストステロンのその還元誘導体への変換を阻害し得る化合物が合成された。４−アザステロイド誘導体は、３２５ｎＭというＫIでＩ型ヒトレダクターゼを、１２ｎＭというＫIでII型酵素を阻害することがわかり、米国ではＢＰＨの治療用に、フィナステリドと名付けられた化合物が認可された［リョウ(Liang)，Ｔ．、ハイス(Heiss)，Ｃ．、チャン(Cheung)，Ａ．ら、アンドロゲン受容体には親和性を持たない４−アザステロド性５α−レダクターゼ阻害剤(4-Azasteroidal 5α-reductase inhibitors without affinity for the androgen receptor)。ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journal of Biological Chemistry)２５９、７３４〜７３９頁、１９８４］。フィナステリドは、前立腺を２０〜３０パーセント収縮させることによって尿流率を改善し、長期間使用することで、この薬物はＢＰＨに対する外科的介入の必要性を約１０パーセント〜５パーセント低減させる［マコーネル(McConnell)，Ｊ、ブルスケウィッツ(Bruskewitz)，Ｒ．ら、良性前立腺肥大症を患う男性の間での、急性尿閉の危険および外科的治療の必要性に対するフィナステリドの効果(The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia.)ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(New England Journal of Medicine)３３８、５５７〜５６３頁、１９９８］。さらに、フィナステリドは最近、前立腺癌に対する化学予防を提供することがわかった。したがって、１８，０００人の男性が参加した７年試験では、癌の累積発生率がプラセボ群の２４．４パーセントから、１日あたり５ｍｇのフィナステリドを投与した群の１８．４パーセントに低減した［トンプソン(Thompson)，I．、グッドマン(Goodman)，Ｐ．ら、前立腺癌の進行に対するフィナステリドの影響(The influence of finasteride on the development of prostate cancer.)。ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン３４９、２１５〜２２４頁、２００３］。

前立腺障害を治療するためには、その他の代替療法も用いられており、種々の食事補給戦略、例えば、セレニウムおよびα−トコフェロール／β−カロチンの有効性を調べるためのいくつかの臨床試験も設計されている［レベル(Revel)，Ｃ、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療および前立腺癌の予防のための方法および組成物(Method and composition for the treatment of benign prostate hypertophy (BPH) and prevention of prostate cancer)、米国特許第６，３９９，１１５号、２００２年６月４日；ヘイノネン(Heinonen)，Ｏ．、アルバネーゼ(Albanes)，Ｄ．ら、前立腺癌およびα−トコフォロールおよびβ−カロチンの補給：対照臨床試験における発生率および死亡率(Prostate cancer and supplementation with α-tocophorol and β-carotene:incidence and mortality in a controlled trial)。ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート(Journal of National Cancer Institute)９０、４４０〜４４６頁、１９９８；クラーク(Clark)，Ｌ．、ダルキン(Dalkin)，Ｂ．ら、セレニウム補給での前立腺癌の発生率の低減：二重盲検癌予防試験の結果(Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation : results of a double-blind cancer prevention trial)。ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー(British Journal of Urology)８１、７３０〜７３４、１９９８］。最も一般的に投薬される植物治療薬にはβ−シトステロール、ヒポクシス・ローペリ(Hypoxis rooperi)の抽出物中に認められ、欧州でハルゾル(Harzol)またはアズプロスタット(Azuprostat)として販売されているフィトステロールが含まれている。フィトステロールの作用についての生化学的機序は未だわかっておらず、調製物毎に組成の違いがあり得るので、これらの製品を用いた臨床結果について注意深い分析を実施することが困難であった［ファゲルマン(Fagelman)，Ｅ＆ロー(Lowe)，ＦＣ、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療における漢方薬(Herbal medications in the treatment of benign prostatic hyperplasia(BPH).)。ウロロジック・クリニックス・オブ・ノース・アメリカ(Urologic Clinics of North America)２９、２３〜２９頁、２００２］。したがって、β−シトステロールに対しては、ＢＰＨに関する症状の治療および改善のための薬剤として先入観がある。

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この先入観は、フィナステリドの効力を、いくつかの、β−シトステロールを推定活性物質として含む栄養補助食品のものと比較した２つの臨床試験で確認された。両研究によって、同じ条件下で、フィナステリドによって循環血清ＤＨＴの６５％の低減が実現され、β−シトステロールを含む製品からは何の効果もなかったということが示された［フォデス(Phodes)，Ｌ．、プリムカ(Primka)，ＲＬ．、バーマン(Berman)，Ｃ．ら、「ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ５αレダクターゼ阻害における、フィナステリド（プロスカー）、５−αレダクターゼ阻害剤、および種々の市販の植物抽出物の比較(Comparison of finasteride(Proscar), a 5-alpha reductase inhibitor, and various commercial plant extracts in vitro and in vivo 5 alpha reductase inhibition.)。プロステート(Prostate)２２、４３〜５１頁（１９９３）；ストラーチ(Strauch)，Ｇ．、パーレズ(Perles)，Ｐ．、ベルグルト(Vergult)，Ｇ．ら、「健常な男性ボランティアにおける５−αレダクターゼの阻害におけるフィナステリド（プロスカー）とセレノア・レペン(Serenoa repens)（ペルミクソン(Permixon)）の比較(Comparison of finasteride (Proscar) and Serenoa repens (permixon)in the inhibition of 5-alpha reductase in healthy male volunteers)、ヨーロピアン・ウロロジー(Europian Urology)２６、２４７〜２５２頁（１９９４）」］。

植物由来ステロール（シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、シトスタノール、カンペスタノールなど）は、水および胆汁塩の水性溶液には極めて不溶性であり、これは植物ステロールを治療薬として送達することにとって大きな問題である。この可溶性の問題はコレステロール還元剤としてのその使用において取り組まれてきており、この問題を回避する２つの戦略を考案することに成功している。第1の戦略では、遊離ステロールおよびスタノールを菜種油とともにエステル化し、そのエステル化されていない低誘導体よりもオイル中でかなり大きな可溶性を有するフィトステロールエステル誘導体を製造する。これらのエステルは、高脂肪食品、例えば、マーガリン、マヨネーズおよびサラダドレッシング中で可溶 形で送達できる。ひとたび腸に入れば、エステルは膵臓のコレステロールエステラーゼによって加水分解され、次いで、遊離されたステロールまたはスタノールは、小腸細胞による遊離コレステロールの取り込みをブロックし得る［ミエチネン(Miettinen)，Ｔ．Ａ．、プスカ(Puska)，Ｐ．、ギリング(Gylling)ら、軽度の高コレステロール血症の集団におけるシトスタノール−エステルマーガリンでの血清コレステロールの低下(Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly hypercholesterolemic population.)。ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン３３３、１３０８、１９９５；ウェストストレート(Weststrate)，Ｊ．Ａ．＆メイジャー(Meijer)，Ｇ．Ｗ．、植物ステロールを多く含むマーガリンおよび正常コレステロール値のおよび軽度の高コレステロール血症の被験体における血漿全およびＬＤＬコレステロール濃度の低下(Plant sterol-enriched margarines and reduction of plasma total- and LDL-cholesterol concentrations in normocholesterolemic and mildly hypercholesterolemic subjects.)。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション(European Journal of Clinical Nutrition)５２、３３４、１９９８］。第２の戦略では、シトスタノールは、適した乳化剤、例えばレシチンまたはその誘導体との複合体の形成によって水溶性になり、生物が利用可能となる。このオイルを含まない系を用いることによって、植物由来スタノールはコレステロール吸収を３６．７％およびＬＤＬ−コレステロールを１４．３％低減させることがわかった［オストランド(Ostlund)，ＲＥ、コレステロール吸収を低減させる乳化剤を含むシトスタノール製剤ならびにその製造方法および使用方法(Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same)米国特許第６，０６３，７７６号、２０００年、５月１６日；スピルバーグ(Spilburg)，Ｃ．Ａ．、ゴールドバーグ(Goldverg)，ＡＣ、マッギール(McGill)，ＪＢら、ダイズスタノール−レシチンが添加された脂肪を含まない食品によって、コレステロール吸収およびＬＤＬ−コレステロールが低減される(Fat-free foods supplemented with soy stanol-lecithin reduce cholesterol absorption and LDL-cholesterol.)。ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ダイエテティック・アソシエーション(Journal of the American Dietetic Association)１０３、５７７〜５８１頁、２００３］。

コレステロール吸収が起こる小腸細胞のレベルで効力を増強するよう設計された、これらの２つの製剤戦略はまた、フィトステロール自体の吸収も増強する。これによって、これらの製剤システムが、コレステロール代謝と関連していない、単に小腸細胞表面でだけでなく、それらがアンドロゲン、例えばＤＨＴ濃度を変更し得る循環において生化学的に有効な濃度を必要とする状態に対するフィトステロールの治療価値を高め得るという予期しない結果がもたらされる。この構想の予期しない性質は、植物ステロールをコレステロール低下剤として用いることについて記載する、広大かつ詳細な毒物学の文献によって支持されている。例えば、１つの公開された研究では、健常な男性および女性のヒト被験体を研究したが、植物ステロー� ��の循環性ホルモンレベルに対する作用は、女性被験体でしか調べなかった。さらに、テストステロンおよびＤＨＴは男性被験体では測定されず、このことから、フィトステロールは男性のアンドロゲンの代謝に対しては作用がないという先入観が確認される［アイェシュ(Ayesh)，Ｒ、ウェストレート(Westrate)，ＪＡ、ドレウィット(Drewitt)，ＰＮおよびヘップバーン(Hepburn)，ＰＡ、フィトステロールエステルの安全評価。パート５。フィトステロールエステルが豊富なマーガリンを含むか含まない栄養制限食を消費する、健常な正常リポ蛋白血性ボランティアにおける糞短鎖脂肪酸および微小植物含量、糞細菌酵素活性および血清女性性ホルモン(Safety evaluation of phytosterol esters. Part 5. Faecal short-chain fatty acid and microflora content, faecal bacterial enzyme activity and serum female sex hormones in healthy normolipidaemic volunteers consuming a controlled diet either with or without a phytosterol estel-enriched margarine.フード・アンド・ケミカル・トキシコロジー(Food and Chemical Toxicology)３７、１１２７〜１１３８頁（１９９９）］。

これらの新規製剤システムは、循環において、テストステロン代謝に関与する酵素との相互作用を提供し、それによってテストステロン対ジヒドロテストステロン比を変更するのに十分なレベルの植物ステロールを維持するための新規方法を提供する。水性ステロール／レシチン製剤システムについては、吸収レベルは重水素化合物を用いてすでに測定されており、これによって、システムを選択するための、および最も有効な結果を提供すると予測されるレベルを投与するための、物理化学的フレームワークが提供されているということは重要である［オストランド(Ostlund)，ＲＥ、マッギール(McGill)，ＪＢ、ゼン(Zeng)，Ｃ−Ｍら、ヒトにおけるダイズΔ5−フィトステロールおよびフィトスタノールの胃腸吸収および血漿中動態(Gastrointestinal absorption and plasma kinetics soy Δ5-phytosterols and phytostanols in human.)。アメリカン・ジャーナル・オブ・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(American Journal of Endocrinology and metabolism)２８２、Ｅ９１１〜Ｅ９１６頁（２００２）］。例えば、シトステロールおよびカンペステロールなどの植物ステロールの吸収は、その還元誘導体、シトスタノールおよびカンペスタノールのものよりも約１０倍より多い。この結果に基づけば、効力に関しては、植物スタノールに関して用いられるものよりも少量の天然植物ステロールしか必要でないということが予測される。